Source : Ami-universite-telaviv

Comment fonctionnent les vaccins à ARN ? Peuvent-ils modifier l’ADN ? Comment ont-ils été fabriqués si rapidement ? Quel est le composant qui peut provoquer un choc anaphylactique ? Les vaccins disponibles sont-ils efficaces contre les mutations ? Lors de deux conférences virtuelles, les Dr. Ella Sklan et Oren Kobiler du Département de microbiologie et d’immunologie clinique et le Dr. Adi Stern, de l’Ecole de biomédecine et de recherche sur le cancer de l’Université de Tel-Aviv, ont fait le point sur les vaccins contre le coronavirus, et répondu aux nombreuses questions du public. Les conférences, qui se sont déroulées les 30 décembre et 14 janvier, étaient animées par le Prof. Keren Avraham, Doyenne adjointe de la Faculté de médecine. Conclusion : il est très important de se faire vacciner.

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Qu’est-ce qu’un vaccin ?

« Lorsque notre organisme est exposé à une substance étrangère (antigène), il produit une réaction immunitaire en fabriquant des anticorps. Un vaccin est un corps étranger que nous faisons pénétrer dans notre organisme et contre lequel celui-ci réagit par le biais de notre système immunitaire. Ce dernier a la capacité ‘d’apprendre’. Ainsi après une première exposition au virus, il produit une quantité d’anticorps relativement faible ; par contre lors de la seconde exposition, la réaction est beaucoup plus forte et beaucoup plus rapide. C’est donc l’idée du vaccin : exposer l’organisme à l’antigène, de manière à ce que, lorsqu’il rencontre le véritable pathogène, il produise une réponse beaucoup plus forte », explique le Dr. Ella Sklan.

Pour bien comprendre la composition des vaccins actuellement utilisés contre le covid-19, il faut rappeler le fonctionnement de la cellule.

« L’ADN, matériel génétique contenu dans nos cellules se trouve emmagasiné dans le noyau cellulaire, où il se transforme en molécules appelées ARN », poursuit le Dr. Sklan. « Celles-ci sont exportées vers le cytoplasme, corps de la cellule, où, grâce à des structures nommées ribosomes, elles sont ‘traduites’ en protéines, molécules actives de notre organisme, elles-mêmes composées d’acides aminés. Le virus quant à lui, est un filament génétique entouré d’une enveloppe de protéine ou de graisse, comme c’est le cas du coronavirus. Le matériel génétique de celui-ci est l’ARN et non pas l’ADN, c’est-à-dire qu’il saute une étape du développement cellulaire, ce qui lui permet de se transformer directement en protéine. L’enveloppe du coronavirus est elle-même recouverte de protéines en forme de pointes, les protéines S (Spike), dont le rôle est de se lier aux récepteurs de nos cellules saines pour les contaminer. Ce sont ces protéines que notre système immunitaire identifie, car elles sont ‘visibles’ sur la couche de graisse qui recouvre le virus, et c’est donc contre elles que le système immunitaire produit des anticorps. C’est pourquoi les protéines Spike sont utilisées comme antigène par la plupart des vaccins contre le corona ».

Quels sont les différents types de vaccins existants ?

« Les vaccins sont l’une des plus incroyables inventions de l’humanité. Ils ont sauvé la vie de millions de personnes dans l’histoire », déclare le Dr. Sklan, qui explique qu’au fil des ans, différents types de vaccins ont été développés pour différents types de maladies.

« Toutes ces différentes stratégies vaccinales ont été testées dans le cas du vaccin contre le virus actuel. Le premier type, le plus courant est basé sur un virus inactivé. L’organisme réagit contre le corps étranger, mais le virus introduit ne peut pas provoquer la maladie puisqu’il est mort. C’est le cas, par exemple, du vaccin contre l’hépatite A. L’avantage de ces vaccins est qu’ils sont faciles à produire. L’inconvénient est qu’ils engendrent une réaction moins forte de l’organisme qu’un virus vivant et il faut donc leur ajouter des produits appelés adjuvants destinés à éveiller le système immunitaire. Dans le cas du corona qui est un virus très contagieux et dangereux, l’inconvénient d’une telle méthode est qu’elle nécessite la production d’une grande quantité de virus. Plusieurs sociétés chinoises tentent de fabriquer un vaccin contre le coronavirus en utilisant cette méthode ».

Deuxième type de vaccin connu : les virus vivants atténués. « C’est le cas du vaccin contre la polio et de la plupart de ceux contre la grippe », poursuit-elle. « Ils sont constitués de virus vivants qui ont été affaiblis au moyen de différentes méthodes, et qui sont donc encore capables de se multiplier, mais ne peuvent pas provoquer la maladie. Ce type de vaccin est très efficace. Son inconvénient est que, dans de très rares cas, il peut se retransformer et provoquer la maladie. La production de tels vaccins est donc beaucoup plus longue car il faut s’assurer qu’ils soient sûrs ».

Certains autres vaccins sont basés uniquement sur la production artificielle d’une sous-unité de la protéine du virus, fabriquée artificiellement en laboratoire. C’est le cas du vaccin contre l’hépatite B. Inconvénient : le processus de production est plus complexe. Avantage : on n’introduit pas de virus dans le corps.

Autre option : produire une particule identique au virus. C’est le cas du vaccin contre le papillome. Cette méthode présente de nombreux avantages, mais sa production est complexe.

Autre possibilité : utiliser un autre virus inoffensif comme vecteur du matériel génétique du virus : « Le vaccin contre l’Ebola est conçu sur ce modèle. Ces vaccins sont très stables et pénètrent nos cellules de manières très efficaces. Le vaccin contre le coronavirus développé en Israël est basé sur cette technologie ».

Les vaccins à ARN

Enfin, dernière option : l’utilisation des ARN. « Il s’agit d’injecter dans l’organisme des brins d’ARN programmés pour fabriquer la protéine du coronavirus (Protéine S – Spike) dans notre organisme. C’est le principe des vaccins de Pfizer/ BioNTech et de Moderna ».

Ces vaccins sont constitués d’ARN (ou acide ribonucléique). Plus précisément, ils renferment une molécule d’ARN messager qui contient le code génétique de fabrication de l’antigène viral qui sera reconnu par le système immunitaire, lequel protégera l’individu vacciné lors d’un second contact avec l’agent infectieux. Alors que les vaccins conventionnels consistent à injecter l’antigène à la personne vaccinée, le principe d’un vaccin à ARN est que des cellules de son organisme produisent elles-mêmes cet antigène. « On fabrique en laboratoire une molécule d’ARN qui convertit en protéine l’ADN du coronavirus, on l’entoure d’une enveloppe graisseuse, et on l’injecte dans le muscle. Les particules de lipides fusionnent avec la membrane de nos cellules, ce qui permet à la séquence d’ARN d’y pénétrer, les ribosomes la transformant en protéine qui est présentée au système immunitaire, provoquant la production des anticorps. Il est important de souligner que tout ce processus de conversion de l’ADN en protéine par l’ARN messager se produit en dehors du noyau cellulaire, dans le cytoplasme. Il n’y a donc pas de danger de modification de l’ADN. L’ARN lui-même disparait du corps en 8 heures, ne laissant que la protéine qu’il a produit, et contre laquelle le système immunitaire fabrique des anticorps. Contrairement à ce qui a pu être dit, cet ARN ne peut pas s’intégrer dans notre génome pour modifier notre ADN ».

Comment ces vaccins ont-ils pu être développés si rapidement ?

Là aussi, pour bien comprendre comment les vaccins Pfizer et Moderna, les deux qui soient actuellement autorisés, ont été développés, il faut revenir sur le processus normal de développement d’un vaccin.

« La première étape est de décider quelle va être la technologie la mieux adaptée parmi les méthodes possibles : c’est la phase pré-clinique. Le but est de développer un vaccin facile à produire, sûr, et qui déclenche la réponse immunitaire la plus efficace. Ce processus prend généralement plusieurs années. Le vaccin doit alors obtenir l’autorisation des autorités compétentes (comme le FDA aux Etats-Unis). On passe alors aux essais cliniques, qui se déroulent en trois phases. La phase 1 se réalise sur moins de 100 personnes et a pour but d’évaluer la sûreté du vaccin et son dosage. La phase 2 se déroule avec un groupe de quelques centaines de personnes, et précise les doses à administrer et le calendrier de vaccination. La phase 3 se réalise sur un groupe de quelques milliers de personnes à qui le vaccin est destiné, y compris un suivi de plusieurs mois. La production du vaccin est alors autorisée. En tout, ce processus prend normalement une quinzaine d’années ».

Que s’est-il passé dans le cas du coronavirus ? « Tout d’abord les sociétés pharmaceutiques n’ont pas intérêt à fabriquer des vaccins », remarque le Dr. Sklan. « Elles préfèrent fabriquer des médicaments que nous payons cher. Il y a eu ici un énorme investissement des gouvernements et de groupements privés qui a permis d’accélérer le processus. De plus, les expériences ont été réalisées dans les pays où il y avait un grand nombre de malades. En contre-exemple, on peut citer le cas du développement du vaccin contre l’Ebola qui a duré très longtemps car il n’y avait plus d’épidémie et donc pas suffisamment de malades pour fournir un échantillon suffisamment important. Cette fois-ci il y eu à la fois des milliers de malades et une motivation très élevée de se porter volontaire pour les expériences, ce qui a également raccourci le processus. D’autre part, une partie des stratégies technologiques de développement des vaccins étaient déjà prêtes et connues avec les recherches sur le SRAS, de la même famille que le coronavirus, au début des années 2000. Enfin, en raison de l’urgence, les différentes phases des essais cliniques se sont chevauchées sans attendre les résultats du suivi des précédentes. Les entreprises pharmaceutiques ont entamé le processus de fabrication pendant la phase 3, chose qu’elles ne font pas habituellement, en raison du risque financier. Donc tous les processus se sont bien déroulés sans sauter de phase, mais en accéléré, y compris les processus administratifs d’obtention des autorisations légales ».

Les vaccins autorisés

« Aujourd’hui, 43 vaccins se trouvent en phase 1 (mais les nombres changent très rapidement), 21 en phase 2, 20 en fin de phase 3, 8 en processus avancé d’obtention du brevet d’autorisation, et 2 vaccins sont autorisés, tous deux basés sur la technologie ARN », précise le Dr. Sklan. « Tous deux présentent un taux d’efficacité équivalent (autour de 95%), celui de Moderna étant légèrement moins efficace chez les personnes de plus de 65 ans ; de même les effets secondaires signalés sont similaires. Tous deux sont administrés en deux doses, le délai entre les deux injections étant de 21 jours pour Pfizer et de 28 pour Moderna. La différence principale est que le vaccin Pfizer fait pénétrer dans l’organisme la protéine S (Spike) dans sa totalité, alors que celui de Moderna n’utilise que la partie de la protéine du virus qui se lie aux récepteurs cellulaires dans le corps humain. Enfin, les molécules d’ARN sont très instables, c’est pourquoi un des problèmes qui se posent est celui de la température nécessaire pour la conservation du vaccin (- 70° pour Pfizer et – 20° pour Moderna), donnée critique car une fois le vaccin placé dans un frigidaire normal il n’y a que 5 jours pour l’utiliser avant qu’il devienne périmé. Celui de Moderna est donc plus facile à transporter ».

Le Dr. Sklan signale les autres vaccins en passe d’être autorisés : le vaccin Oxford-Astra-Zeneca (déjà autorisé en Angleterre) et le vaccin Janssen, tous deux basés sur des vecteurs viraux. Le second devait se suffire d’une seule dose ce qui lui aurait donné un gros avantage sur le marché mondial, mais les résultats montrent qu’il doit également être administré en deux doses. Ce sont des vaccins meilleur marché, et ils peuvent être conservés dans des conditions de réfrigération courantes, de 2 à 8 degrés. L’efficacité du vaccin Astra-Zenecca est de 70%.

Il existe également un groupe de vaccins autorisés en Chine et distribué notamment dans les Emirats, basés sur un virus inactivé, et le vaccin Novavax, basé sur une injection de sous-protéine du virus, en passe d’obtenir l’accord.

Les objections contre le vaccin

Le Dr. Sklan répond ensuite à une série d’objections qui sont couramment émises contre le vaccin.

« Il s’agit d’une technologie nouvelle dont personne n’a jamais entendu parler ».

Réponse : « En fait, des expériences sont réalisées sur cette technologie depuis une dizaine d’années, notamment pour le Zika, mais ont été stoppées au niveau des essais cliniques, faute de malades pour les tester ».

« Je vais attendre que les autres se fassent vacciner pour voir ce que ça donne »

Réponse : « Aujourd’hui 40,56 millions de personnes dans le monde[1] ont été vaccinées, dont 4,51 en Angleterre, 2,44 en Israël et 1,8 millions dans les Emirats. Même en retirant les vaccins russe et chinois pour lesquels nous ne disposons pas de données transparentes, on peut dire que nos craintes peuvent s’atténuer. L’efficacité du vaccin Pfizer a été testé sur 43, 548 personnes de 16 à 91 ans, qui ont fait l’objet d’un suivi pendant trois mois. 7 jours après la deuxième injection, elle s’est avérée de 95%. Par comparaison, l’efficacité du vaccin contre la grippe est de 60 à 70%. Quant aux effets secondaires, sur 20 000 personnes vaccinées, seules 3% ont développé des effets graves. Concernant les décès pendant les essais, 6 personnes sur les 40 000 ayant participé à l’expérience sont décédées au cours de l’expérience, dont 4 ayant été vaccinées par placebo. Une commission d’enquête indépendante qui a suivi tous les effets secondaires a déterminé qu’aucun de ces décès n’était lié au vaccin lui-même ».

« Il y a des réactions allergiques »

Réponse : « Les cas d’allergie graves (choc anaphylactique), rares, se sont produits chez des personnes allergiques à une substance appelée PEG, qui stabilise le vaccin et prolonge son efficacité dans l’organisme. La substance existe dans de nombreux médicaments et produits alimentaires ». Le Dr. Kobiler ajoute que :« Ces personnes sont généralement autorisées à se faire vacciner sous surveillance médicale ».

Q. : Le vaccin protège-t-il de la contamination ?

R. : « En cas d’infection naturelle, le virus pénètre par les voies respiratoires et produit la formation d’anticorps appelés IGA dans les voies respiratoires supérieures, et donc il est probable qu’une personne qui a eu le corona ne sera plus contaminée. Par contre, lorsque nous injectons le vaccin par intramusculaire, il déclenche d’autres anticorps existant dans l’organisme, les IGG. Certains d’entre eux iront dans les voies respiratoires supérieures, mais cela ne sera pas aussi efficace qu’une immunité naturelle. Donc nous savons que le vaccin réduit l’infection et protège de la maladie, mais nous ne savons pas encore de manière certaine s’il protège de la contamination, bien qu’il y ait de fortes chances que ça soit le cas (Moderna et Pfizer ont présenté des résultats préliminaires encourageants allant dans ce sens). Un éventuel vaccin administré par les voies nasales (par inhalation) donnerait une protection plus sûre contre la contamination, malheureusement il n’en existe pas encore ».

Q. : Au bout de combien de temps se manifeste l’efficacité du vaccin ?

R. : « Entre 7 et 10 jours après la deuxième injection ».

Q. : Pendant combien de temps est-il efficace ?

R. : « Au moins un an, peut-être plus ».

Q. : Où en est le vaccin israélien ?

R. : « Le vaccin israélien, développé à l’Institut biologique de Rehovot, en est au début de la phase 2 des essais cliniques ».

Q. Qu’en est-il des enfants ?

R. : « Le vaccin n’a pas été expérimenté sur les enfants de moins de 16 ans. Actuellement Pfizer fait des tests cliniques sur des enfants de 12 à 18 ans, nous aurons les résultats d’ici un à deux mois », précise le Dr. Kobiler.

Les mutations du coronavirus

La présentation du Dr. Adi Stern s’est concentrée sur les mutations de la pandémie. Elle explique que les mutations sont des « erreurs » réalisées par le virus en se dupliquant : « Les mutations sont une partie naturelle du cycle de vie des virus ; elles se produisent tout le temps, en fait chaque fois qu’un virus passe d’une personne à une autre ; ce qui signifie que des milliers de mutations du virus se sont déjà produites. Mais la plupart d’entre elles sont sans importance ».

Pourtant, bien que très rarement, certaines mutations sont « adaptatives » : elles « améliorent » le virus, c’est-à-dire le rendent davantage capable de se répliquer, mais pas forcément plus virulent : « Plus le virus est virulent, plus vite il va disparaitre avec les personnes qu’il infecte. Donc il va préférer s’adapter en devenant soit plus facilement transmissible, soit plus à même de survivre dans notre organisme ».

Comme l’explique le Dr. Stern, des mutations du coronavirus ont été découvertes jusqu’à présent en Angleterre, en Afrique du sud, au Brésil et au Japon, chaque souche comprenant elle-même de nombreuses mutations : « Le problème est qu’un fort pourcentage se produit en même temps dans la protéine Spike, celle qui caractérise le virus. De plus, l’une d’entre elles, la 501, présente à la fois dans la souche britannique et la sud-africaine, rend le virus plus facilement transmissible, bien que pas plus virulent, ce qui implique cependant d’être encore plus précautionneux au niveau de la distanciation sociale. Une autre d’entre elles, la 484, absente de la mutation britannique mais présente dans les trois autres, pourrait permettre au virus d’échapper en partie aux anticorps, qui deviendront donc un peu moins efficaces ».

« La bonne nouvelle est qu’il est fortement plausible que les deux doses du vaccin protègent contre les deux », conclut le Dr. Stern. « Il est donc très important de se faire vacciner, car la vaccination non seulement diminue la probabilité de tomber malade, mais aussi vraisemblablement de transmettre la maladie ».

Le Dr. Ella Sklan a fait son doctorat à l’Université hébraïque de Jérusalem et son post-doctorat à l’Université de Stanford. Elle a rejoint le Département de microbiologie et d’immunologie clinique de l’Université de Tel-Aviv en 2008. Ses domaines de spécialisation sont les virus à ARN, le virus du Zika et de l’hépatite, et actuellement également le covid-19.

Le Dr. Adi Stern a fait son doctorat à l’Université de Tel-Aviv, et deux post-doctorats, le premier à l’Institut Weizmann et le second à l’Université Berkeley en Californie. En 2014 elle a rejoint l’Ecole de biomédecine et de recherche sur le cancer de l’UTA. Son champ de spécialisation est l’évolution et la génomique des virus. Au début de la pandémie, elle a publié une étude retraçant la trajectoire de transmission du coronavirus en Israël à partir des pays étrangers, ainsi que sa chaine de propagation à travers le pays.

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